研究人员表明，一种叫做 p38gamma 的酶可以防止与记忆丧失相关的毒性。免疫细胞上的 CD38 在衰老过程中耗尽了生命必需分子 NAD+ 及其前体 NMN 的水平。
至关重要的化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 与参与为身体产生能量的反应的细胞中的酶以及称为 PARP 和 sirtuins 的酶结合，以维持细胞的健康。NAD+ 的水平会随着年龄的增长而下降，这会导致维持生命的化学反应(新陈代谢)功能障碍和整体身体健康状况下降，但尚不清楚这是如何发生的。科学家们提出了多种机制来解释细胞中 NAD+ 水平在衰老过程中如何下降：细胞中参与 NAD+ 合成的酶 NAMPT 水平降低，DNA 修复酶 PARP1 对 NAD+ 的消耗增加，以及增加消耗 NAD+ 的称为 CD38 的酶的水平。CD38 的抑制在自然衰老过程中保持 NAD+ 组织水平，Chini 和来自明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的同事在《自然代谢》杂志上发表了一项研究，表明由于衰老过程引起的炎症，CD38 在免疫细胞外部的呈现随着年龄的增长而增加，并且 CD38 的积累导致水平下降NAD+ 及其前体分子烟酰胺单核苷酸 (NMN)。
表明免疫细胞表面的 CD38 酶降低 NAD+ 水平的证据来自科学家在小鼠之间转移骨髓的实验。没有 CD38 酶的基因改造小鼠接受了正常小鼠的骨髓，因为正常小鼠的骨髓含有干细胞，可以恢复具有 CD38 酶的细胞的存在。在通常含有高水平免疫细胞(如肠道和脾脏)的组织中，在没有 CD38 的小鼠中，随着 CD38 活性的增加，NAD+ 水平降低，骨髓移植后 CD38 活性恢复，这表明 CD38 降低了 NAD+ 水平。
该研究的结果还表明，炎症诱导免疫细胞与 CD38 的积累，导致 NAD+ 和 NMN 水平降低。用一种叫做脂多糖的炎症诱导分子处理称为白色脂肪组织 (WAT) 的脂肪组织，导致 NAD+ 和 NMN 水平降低。科学家们再次将骨髓从正常小鼠转移到没有 CD38 的小鼠的实验表明，脂多糖给药引起的炎症加剧了 CD38 在降低 NAD+ 和 NMN 水平方面的作用。这表明炎症可以增加 CD38 对 NAD+ 和 NMN 的消耗。
(Chini 等人，2020 年 |自然代谢)将骨髓从正常 (WT) 小鼠转移到没有 CD38 (KO) 的小鼠会导致 NAD+ 和 NMN 水平显着降低，而炎症会加剧这些降低。左图说明，与从没有CD38的正常小鼠转移到没有CD38的小鼠(KO>KO)的骨髓相比，将骨髓从具有CD38的正常小鼠转移到没有CD38的小鼠(WT>KO)降低了NAD+水平。添加引起炎症的脂多糖(LPS)加剧了对NAD+水平的影响。右图说明了这些相同的实验效果对NMN水平的影响。
该研究继续证明，呈递 CD38 的免疫细胞在具有过度衰老细胞的组织中积累，这些细胞分泌与衰老组织相关的可溶性因子。此外，这些与衰老过程相关的可溶性因子可以诱导 CD38 的积累。研究人员从显示出称为衰老的衰老迹象的较老细胞中提取了一种溶液——当细胞停止增殖时——并将其添加到白色脂肪组织中，从而导致组织 NAD+ 下降。该数据表明与老化细胞相关的可溶性因子会导致 NAD+ 水平降低。
更重要的是，研究人员证明，CD38 酶活性存在于免疫细胞表面，免疫细胞分泌分子来刺激称为 M1 巨噬细胞的免疫反应，并且这些巨噬细胞上的 CD38 酶调节 NAD+ 前体 NMN 的可用性。科学家们用脂多糖处理 M1 巨噬细胞以诱导炎症，然后用 NMN 处理。他们观察到，在用脂多糖处理后，含有巨噬细胞的溶液中 NMN 水平降低，但这种作用被 CD38 抑制剂 Ab68 逆转。这些结果表明炎症促进了 M1 巨噬细胞通过 CD38 消耗 NMN。
(Chini 等人，2020 年 | Nature Metabolism)外表面具有 CD38 的巨噬细胞会消耗带有炎症的 NMN，而 CD38 抑制剂 Ab68 会减少这种 NMN 消耗。在用NMN处理的巨噬细胞中，细胞溶液(培养基)中的NMN浓度升高，炎症诱导的脂多糖处理导致NMN浓度降低。这表明炎症导致巨噬细胞消耗NMN。用CD38抑制剂Ab68处理这些相同的细胞减少了NMN的消耗，并导致培养基中的NMN浓度更高。这表明巨噬细胞通过CD38酶消耗NMN。
“我们研究的一个重要发现是 NMN 是 CD38 的主要底物之一，”科学家在他们的出版物中提到 CD38 消耗 NMN 时说。他们接着说，CD38 的 NMN 消耗活动通过控制 NMN 可用性来调节 NAD+ 水平。
沿着 CD38 作为 NMN 消耗来源的思路，科学家们发现，给年老的小鼠服用 CD38 抑制剂 Ab68 可以增强 NMN 的 NAD+ 促进作用。由于细胞 NAD+ 水平随着年龄的增长而自然降低，与年轻小鼠相比，这些 NAD+ 促进作用在老年小鼠中显着增强。用于收集此数据的实验比较了 Ab68、NMN 或 Ab68 lpu NMN在三个月大(年轻)和 18 个月大(老年)小鼠中的效果。
(Chini 等人，2020 年 | Nature Metabolism)CD38 抑制剂 Ab68 增强了 NMN 补充剂在提高老年小鼠 NAD+ 水平方面的作用。18个月大的老年小鼠的NAD+水平增加了约20倍，将NMN添加到Ab68后增加了约30倍。
研究结果表明，老化组织中老化的衰老细胞在驱动具有 CD38 酶活性的免疫细胞积累方面发挥着关键作用，这有助于与年龄相关的 NAD+ 水平下降。这组作者说，NAD+ 水平如何随着年龄的增长而降低是复杂的，未来的研究将需要检查细胞使用哪些途径来更好地了解衰老过程中的 NAD+ 生物学。不过，这项研究让我们得以一窥研究人员在弄清楚细胞 NAD+ 随着年龄增长而减少背后的细胞机制方面继续取得的进展。
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